Per iniziare a giocare a Mednaffe, è necessario navigare nella cartella in cui è memorizzato il gioco. Questo sembrerà qualcosa del genere. Quindi fare clic sul pulsante Apri. Vedrete il carico del gioco e quindi puoi fare doppio clic sulla cartella ROM per riprodurre. Si consiglia di impostare il tuo gamepad e la tastiera prima di iniziare. Puoi anche scaricare Mednafen ed estrarlo nella stessa cartella del gioco.
La caratteristica principale di Mednafen è il suo sistema di configurazione di ingressi versatili. È possibile assegnare più pulsanti fisici a diverse azioni virtuali, come iniziare e fermare il gioco. Puoi riavvolgere i giochi per un massimo di dieci secondi usando il pulsante Rewind. Il programma consente inoltre di rimettere le funzioni di tasto di scelta rapida e gli ingressi del sistema virtuale. È anche possibile creare archivi compressi gzip, istantanee dello schermo e personalizzare l'uscita audio.
Quando il trasferimento del gioco salva, Mednafen supporta i file ISO. È una scelta eccellente per emulare Turbografx-CD e PC Engine CD. Questi due emulatori richiedono un'unità CD-ROM, mentre Mednafen non. Sebbene Mednafen abbia molti vantaggi, non è il miglior emulatore multi-system. Retroarch e Bizhawk sono due opzioni più superiori.